從2020年1月31日，醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)發(fā)表了多篇關(guān)于新型冠狀病毒肺炎病例的論文，其中一篇介紹了美國(guó)首例確診病例的診療過(guò)程，該名患者通過(guò)同情用藥使用瑞德西韋，并展現(xiàn)出較好的療效。從瑞德西韋(remdesivir)“一鳴驚人”至今已經(jīng)過(guò)去了近180天。

在新冠肺炎疫情在全球持續(xù)蔓延、缺乏特效藥的窘境下，瑞德西韋火速“完成”從在研藥物到在部分國(guó)家獲批使用的歷程。從1月31日通過(guò)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)進(jìn)入大眾視野;2月初在中國(guó)開(kāi)啟第一項(xiàng)臨床試驗(yàn);4月29日《柳葉刀》正式發(fā)表瑞德西韋第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果;6月29日，吉利德發(fā)布瑞德西韋的商業(yè)定價(jià);到7月10日，吉利德公布瑞德西韋的更多數(shù)據(jù)，擴(kuò)大臨床研究范圍。這一系列臨床試驗(yàn)、獲批、生產(chǎn)等以往需要數(shù)年的環(huán)節(jié)，瑞德西韋在短短半年中在部分國(guó)家全部完成。

然而，對(duì)于制藥公司來(lái)說(shuō)，在重大疫情背景下，在證明藥物的安全性和有效性以外，如何平衡各方利益，以可承受的成本快速生產(chǎn)、大量供應(yīng)，特別是在中低收入經(jīng)濟(jì)體之間確保藥物公平、可及，同時(shí)獲得商業(yè)回報(bào)，是更為棘手的問(wèn)題。

從疫情暴發(fā)之初，如何排除萬(wàn)難將療效尚未明確的瑞德西韋運(yùn)抵武漢進(jìn)行臨床試驗(yàn)，到在全球多地獲得批準(zhǔn)使用后，如何在全球疫情下保證供應(yīng)、擴(kuò)大產(chǎn)能，吉利德科學(xué)全球副總裁、中國(guó)區(qū)總經(jīng)理羅永慶首次講述了瑞德西韋背后的故事。

漂洋過(guò)海

2020年1月19日，一名由武漢返美的35歲男子在華盛頓州確診為新冠肺炎，這名患者通過(guò)同情用藥接受了一種叫作瑞德西韋的抗病毒藥物治療后，出現(xiàn)了大幅改善。

瑞德西韋“一鳴驚人”。

這是疫情暴發(fā)后，瑞德西韋第一次出現(xiàn)在公眾視野之中。經(jīng)過(guò)一輪又一輪的科普，后來(lái)大家都知道了，瑞德西韋是一種核苷酸類似物，一開(kāi)始是抗病毒巨頭制藥公司吉利德針對(duì)丙肝/埃博拉病毒所研發(fā)的。后來(lái)，在體外和體內(nèi)動(dòng)物模型中證明了它對(duì)SARS(非典型性肺炎)和MERS(中東呼吸綜合征)等病毒病原體均有活性，研究人員推測(cè)它對(duì)于此次的新冠肺炎可能有效。

能馬上拿出瑞德西韋并不是巧合，吉利德是一個(gè)特殊的例子。“我們1987年成立，前30年只做抗感染一個(gè)領(lǐng)域，在收購(gòu)Kite Pharma前，吉利德上市的產(chǎn)品基本都是抗病毒藥物。”羅永慶說(shuō)，“這也是為什么在這次疫情暴發(fā)的時(shí)候，瑞德西韋會(huì)作為潛在的治療藥物出現(xiàn)：吉利德從2009年就開(kāi)始了對(duì)瑞德西韋的研發(fā)，當(dāng)時(shí)是針對(duì)丙型肝炎，之后不斷優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，2014年以后在體外試驗(yàn)中證明它對(duì)SARS(非典型性肺炎)、MERS(中東呼吸綜合征)等冠狀病毒以及埃博拉病毒有效，證明它是一個(gè)廣譜抗病毒藥物。”

2月，瑞德西韋尚未在全球任何國(guó)家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)。當(dāng)時(shí)，吉利德全球首席醫(yī)療官醫(yī)學(xué)博士Merdad Parsey表示，“盡管目前尚無(wú)瑞德西韋針對(duì)新冠肺炎的抗病毒數(shù)據(jù)，使用瑞德西韋治療埃博拉病毒感染患者的可用臨床數(shù)據(jù)也有限，但其針對(duì)冠狀病毒的可用數(shù)據(jù)給了我們希望。”

如何快速讓瑞德西韋進(jìn)入臨床?羅永慶說(shuō)從今年1月份疫情開(kāi)始到現(xiàn)在，“我們基本上是‘711’，從研發(fā)、注冊(cè)、醫(yī)學(xué)事務(wù)、生產(chǎn)、公共關(guān)系部門，基本上都沒(méi)有休息過(guò)。”

中國(guó)研究者2月發(fā)起了兩項(xiàng)分別針對(duì)重度和輕度/中度新冠肺炎患者的研究，吉利德免費(fèi)提供瑞德西韋作為試驗(yàn)用藥并全力配合研究的各方面需求。

特殊時(shí)期，各國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)也都為瑞德西韋“開(kāi)綠燈”。當(dāng)時(shí)正是中國(guó)疫情焦灼的時(shí)期，由中日友好醫(yī)院負(fù)責(zé)的兩項(xiàng)瑞德西韋臨床試驗(yàn)火速過(guò)審并在湖北省啟動(dòng);美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)也在迅速審評(píng)后批準(zhǔn)了由美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染病研究所(NIAID)主導(dǎo)的臨床試驗(yàn)，吉利德自己也開(kāi)展了兩項(xiàng)SIMPLE三期開(kāi)放標(biāo)簽、多中心臨床試驗(yàn);WHO發(fā)起的一個(gè)團(tuán)結(jié)研究也有一部分涉及瑞德西韋......據(jù)羅永慶介紹，這些大大小小的臨床試驗(yàn)加起來(lái)，總共入組病人近萬(wàn)例。

吉利德中國(guó)在這期間發(fā)揮了什么樣的作用呢?羅永慶表示，當(dāng)時(shí)正好是春節(jié)期間，吉利德全球總部和中國(guó)的各部門同事通力合作，“那個(gè)時(shí)候并不知道疫情會(huì)怎樣發(fā)展。大家只有一個(gè)信念，瑞德西韋必須以最快的速度運(yùn)到國(guó)內(nèi)，用到參加臨床試驗(yàn)的病人身上，通過(guò)臨床試驗(yàn)我們才能評(píng)估藥物的有效性和安全性。這個(gè)過(guò)程中展現(xiàn)了所有參與方共同的愿望，并且大家都盡了最大的努力來(lái)共同完成這個(gè)愿望。”

關(guān)于瑞德西韋在中國(guó)的上市時(shí)間計(jì)劃，羅永慶表示，“我們?cè)诘玫綌?shù)據(jù)的第一時(shí)間就會(huì)提交到監(jiān)管部門，這包括來(lái)自吉利德自己的試驗(yàn)、NIH試驗(yàn)數(shù)據(jù)，此前的臨床前、一期、二期臨數(shù)據(jù)都在陸續(xù)上交，滾動(dòng)式提交是最快的方法。”

同時(shí)吉利德也在持續(xù)與各國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，“隨著新的數(shù)據(jù)不斷累計(jì)，我們希望瑞德西韋能夠幫助到更多患者。”

乘風(fēng)破浪

瑞德西韋的臨床試驗(yàn)結(jié)果或許是制藥史上受關(guān)注度最高的試驗(yàn)結(jié)果之一，在等待結(jié)果的幾個(gè)月中，隨時(shí)隨處可見(jiàn)全球人民翹首企盼的焦灼。

中國(guó)研究者在2020年2月開(kāi)始了研究，研究計(jì)劃入組453例，實(shí)際入組237例，納入分析236例(其中1例入組后撤回知情同意書)，2月6日，第一例受試者開(kāi)始使用瑞德西韋，后因中國(guó)疫情快速得到控制，無(wú)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的新病例納入， 3月29日研究者終止了此項(xiàng)臨床試驗(yàn)。在2月底，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)設(shè)計(jì)了一項(xiàng)III期適應(yīng)性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心全球試驗(yàn)，1063例重癥患者入組試驗(yàn)。于此同時(shí)，吉利德也啟動(dòng)了兩項(xiàng)SIMPLE三期開(kāi)放標(biāo)簽、多中心臨床試驗(yàn)，先后納入受試者超過(guò)7000名。

4月29日，臨床試驗(yàn)結(jié)果出爐：《柳葉刀》正式發(fā)表了瑞德西韋第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果，即在中國(guó)湖北十家醫(yī)院開(kāi)展的，針對(duì)重癥新冠肺炎患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心試驗(yàn)，與安慰劑組相比，瑞德西韋組在臨床改善時(shí)間方面平均縮短2天;有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間平均縮短4天，但以上差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同日，吉利德和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)公告稱其臨床試驗(yàn)顯示瑞德西韋顯示出積極的效果，且已達(dá)到其主要終點(diǎn)。

羅永慶介紹：“4月29號(hào)的時(shí)候NIH研究公布了中期結(jié)果，顯示瑞德西韋可以加快恢復(fù)32%，也就是說(shuō)有些病人如果不用瑞德西韋需要15天來(lái)恢復(fù)，用了瑞德西韋大概11天，中間加快了4天的時(shí)間。” 當(dāng)時(shí)，美國(guó)國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所(NIAID)所長(zhǎng)福奇博士講了一句話，“針對(duì)瑞德西韋的這個(gè)研究的意義就像上世紀(jì)八十年代用于治療艾滋病病毒的研究藥物AZT，這是第一個(gè)被證明可以阻斷艾滋病病毒的藥。雖然不是完美的解決方案，但至少可以阻斷病毒。”

對(duì)于不同的臨床試驗(yàn)，羅永慶說(shuō)，“在制藥行業(yè)的歷史上，很少有藥物能夠在疫情背景下這么快速地研發(fā)。我們要堅(jiān)持科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性，要用數(shù)據(jù)說(shuō)話，這是最根本的。所有臨床試驗(yàn)都是同一個(gè)目的，即評(píng)估有效性和安全性。我們很難把不同的研究作對(duì)比，每一個(gè)研究都有自己獨(dú)特的科學(xué)價(jià)值。我們需要等待更多數(shù)據(jù)，相信在未來(lái)會(huì)有新的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估瑞德西韋以及各種聯(lián)合用藥的療效。”

臨床試驗(yàn)結(jié)果是瑞德西韋“成長(zhǎng)”的“分水嶺”。不同的試驗(yàn)結(jié)果，打破了人們對(duì)其“特效藥”的幻想，然而，瑞德西韋仍不失為臨床可選的治療藥物之一。

基于NIH的中期研究結(jié)果，5月1日，F(xiàn)DA授予瑞德西韋治療重癥新冠肺炎患者的緊急使用許可(EUA)。目前，瑞德西韋已經(jīng)相繼在日本、美國(guó)、英國(guó)、歐盟、阿聯(lián)酋、印度和加拿大等41個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得不同形式的批準(zhǔn)使用。

證明其有一定療效之后，大眾關(guān)心的焦點(diǎn)變成了吉利德的產(chǎn)能和供貨能力。當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月5日，在瑞德西韋獲得FDA緊急使用授權(quán)后，吉利德發(fā)表了擴(kuò)大其供應(yīng)的聲明。

此前，吉利德科學(xué)董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官Daniel O’Day也曾在4月份發(fā)表的公開(kāi)信中表示，“我們的團(tuán)隊(duì)自一月起已經(jīng)開(kāi)始加速生產(chǎn)。包括在等待分配的成品和處于最后生產(chǎn)階段的制劑在內(nèi)，我們現(xiàn)有的供應(yīng)量共有150萬(wàn)劑。我們預(yù)估這些將可用于14萬(wàn)個(gè)10日療程。”

羅永慶進(jìn)一步解釋了瑞德西韋生產(chǎn)的流程：“瑞德西韋的生產(chǎn)是非常復(fù)雜的一個(gè)過(guò)程，中間要用到大概超過(guò)70多種原材料、試劑以及酶。瑞德西韋是小分子藥物，合成是一個(gè)序貫的過(guò)程，時(shí)間需要9到12個(gè)月。”

1月份，吉利德已經(jīng)開(kāi)始擴(kuò)大生產(chǎn)。“當(dāng)時(shí)做這樣擴(kuò)大生產(chǎn)的決定是冒著很大財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)的。如果藥物無(wú)效，所有的投入將付之東流。我們當(dāng)時(shí)優(yōu)化工藝，20位科學(xué)家協(xié)力合作，使瑞德西韋的合成時(shí)間從9個(gè)月降到6個(gè)月。到現(xiàn)在，雖然產(chǎn)能還不能完全滿足疫情的需要，但也已經(jīng)大大縮短了生產(chǎn)周期， 為患者爭(zhēng)取到了寶貴的時(shí)間。”羅永慶說(shuō)。

一方面，吉利德日以繼夜優(yōu)化生產(chǎn)工藝，擴(kuò)大產(chǎn)能。另一方面，吉利德還在積極建立全球性的供應(yīng)鏈聯(lián)盟。5月，為了進(jìn)一步提高生產(chǎn)能力，確保供應(yīng)，吉利德與印度、巴基斯坦的5家仿制藥制造商簽署了自愿許可，無(wú)償授權(quán)這5家仿制藥企生產(chǎn)瑞德西韋，以平價(jià)供應(yīng)127個(gè)中、低收入國(guó)家和一些醫(yī)療資源面臨嚴(yán)重挑戰(zhàn)的地區(qū)，到6月底，授權(quán)已增加至9家仿制藥生產(chǎn)商，也就是說(shuō)，吉利德在這些國(guó)家完全放棄了瑞德西韋的專利。

直掛云帆

6月29日，吉利德官宣了瑞德西韋在發(fā)達(dá)國(guó)家的定價(jià)，終結(jié)了業(yè)界數(shù)月來(lái)的猜想。吉利德將供給發(fā)達(dá)國(guó)家政府的價(jià)格設(shè)定為每瓶390美元。根據(jù)目前的治療模式，預(yù)計(jì)絕大多數(shù)患者將接受5天療程的治療，使用6瓶，相當(dāng)于每位患者需支付2340美元。在美國(guó)，瑞德西韋對(duì)政府的價(jià)格同樣為每瓶390美元;針對(duì)美國(guó)私立保險(xiǎn)公司的價(jià)格將為每瓶520美元，每位患者3120美元。

此前，印度已經(jīng)流出了瑞德西韋仿制藥的價(jià)格：?jiǎn)蝺r(jià)分別在5,000-6,000盧比(65-78美元)和3,000-4,000盧比(39-52美元)不等，一名患者可能需要五至六劑，意味總治療費(fèi)用低至195美元。

多項(xiàng)瑞德西韋的臨床試驗(yàn)可能是目前抗疫藥物和疫苗研發(fā)中最昂貴的投資之一，但其商業(yè)回報(bào)可能是巨大的。作為參照，同樣由吉利德研發(fā)的抗流感藥物達(dá)菲的臨床開(kāi)發(fā)總成本估計(jì)為3億美元，自1999年上市以來(lái)累計(jì)銷售額為159億美元，在2014年達(dá)到頂峰，超過(guò)了10億美元。

4月30日，吉利德公布了2020年第一季度業(yè)績(jī)，營(yíng)收55億美元，同比增長(zhǎng)5%。研發(fā)費(fèi)用的增長(zhǎng)主要源于投入大約5000萬(wàn)美元用于針對(duì)瑞德西韋相關(guān)的研究與開(kāi)發(fā)。

Daniel O’Day表示，“我們預(yù)計(jì)2020年在瑞德西韋的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)上的投資將超過(guò)10億美元。”

6月29日，在吉利德公布瑞德西韋商業(yè)化定價(jià)的同一天，美國(guó)衛(wèi)生與公共服務(wù)部(HHS)宣布了一項(xiàng)協(xié)議，截至9月，HHS已為美國(guó)醫(yī)院確保了超過(guò)50萬(wàn)療程的藥物。

7月29日， 歐盟宣布與吉利德簽署合同，從8月初開(kāi)始，確保大約30000名出現(xiàn)嚴(yán)重新冠肺炎癥狀的患者得到瑞德西韋的治療。此外，歐盟也在準(zhǔn)備聯(lián)合采購(gòu)更多藥品，預(yù)計(jì)從10月起將滿足額外需求和供應(yīng)。吉利德方面表示，從9月開(kāi)始，瑞德西韋的全球供應(yīng)將得以緩解，根據(jù)目前對(duì)于疫情的預(yù)測(cè)，預(yù)計(jì)從10月開(kāi)始，瑞德西韋的供應(yīng)可以滿足實(shí)際治療的需求。

對(duì)于如何擴(kuò)大產(chǎn)能，羅永慶表示，吉利德從1月就開(kāi)始搭建全球的供應(yīng)鏈聯(lián)盟，開(kāi)始調(diào)配原料，合成瑞德西韋涉及70多種試劑、化學(xué)原料、酶等等，“我們需要準(zhǔn)備好每個(gè)原料的來(lái)源，而且不止一個(gè)，這是很復(fù)雜的系統(tǒng)工程，我們需要萬(wàn)全之策。至于供貨，首先需要獲批，沒(méi)有批準(zhǔn)就談不上供應(yīng);另外，就是要做好供貨的準(zhǔn)備，所有的努力和投入，都是為了盡可能做好更多的準(zhǔn)備，一旦證明藥物的有效性和安全性，有需要的患者就可以盡早使用了，患者不能等，現(xiàn)在這種時(shí)候，時(shí)間就是生命。”